近日，重庆医科大学附属儿童医院董志芳教授团队联合重庆医科大学附属第一医院田鑫教授团队和杭州师范大学李唐亮教授团队，在自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）发病机制研究领域取得重要进展。

研究成果《Neural SMG7 deficiency induces autism-like behaviours via PKD1 upregulation》发表于神经科学领域国际权威期刊《Brain》，揭示了RNA质量控制通路关键因子SMG7通过调控PKD1表达影响神经环路发育并导致ASD样行为的分子机制，为ASD的发病机制研究和干预策略开发提供了新的理论依据。

该研究第一作者为重庆医科大学附属儿童医院庞亚燕博士；董志芳教授、田鑫教授和李唐亮教授为论文共同通讯作者。

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自闭症谱系障碍是一类以社会交往障碍、沟通缺陷及重复刻板行为为主要特征的神经发育障碍，其发病机制复杂，遗传因素被认为是最主要的致病因素。近年来研究发现，RNA代谢异常与ASD密切相关。其中，无义介导的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA Decay，NMD）通路是真核细胞重要的RNA质量控制系统，不仅负责清除异常转录本，还参与神经发育和突触功能调控。然而，NMD功能异常如何影响神经环路并促进ASD发生，目前仍缺乏系统研究。

研究团队首先通过公共数据库单细胞转录组数据分析发现，Smg7在神经祖细胞及部分神经元亚群中高表达，提示其可能参与神经系统发育调控。随后，研究人员构建了神经系统特异性Smg7条件敲除小鼠模型。尽管敲除小鼠整体脑结构发育未见明显异常，但其表现出典型的ASD样行为，包括社会互动能力下降、重复刻板行为增加以及学习记忆功能受损。进一步研究发现，Smg7缺失导致前额叶皮层和海马神经元兴奋性显著增强，并伴随树突棘密度异常增加，提示神经元突触连接发生异常重塑。

机制研究表明，SMG7缺失造成NMD功能受损，使其下游靶标PKD1 mRNA降解受阻并异常积累。过量表达的PKD1进一步促进树突棘形成和突触稳定，导致神经元过度兴奋及神经环路功能失衡。为验证PKD1在其中的关键作用，研究团队在前额叶皮层和海马区域敲低PKD1表达。结果显示，树突棘过度增生和神经元过度兴奋现象得到明显改善，小鼠ASD样行为也得到有效缓解，证实PKD1是SMG7缺失导致神经功能异常的重要效应分子。

该研究首次系统揭示了“SMG7–NMD–PKD1”调控轴在ASD发生中的关键作用，建立了从RNA代谢异常、突触结构与功能失衡到行为异常的完整机制链条。研究不仅深化了对ASD发病机制的认识，也为理解RNA质量控制异常如何影响神经环路发育提供了新的理论框架，并提示靶向NMD通路及其下游关键分子有望成为未来神经发育障碍精准干预的新方向。