近日，重庆医科大学附属儿童医院向云龙教授联合中国科学院动物研究所李磊研究员、重庆医科大学基础医学院刘坤艳副教授在国际知名期刊《Nucleic Acids Research》上发表题为“SP1 antagonizes H3K27me3 to shape chromatin landscapes for RNA polymerase II recruitment during gastrulation”的研究论文。

该研究聚焦哺乳动物原肠运动这一关键发育阶段，解析了发育基因启动子上RNA Pol II招募的染色质调控机制，揭示了转录因子SP1与组蛋白修饰协同塑造转录激活许可状态的分子基础。

原肠运动是胚胎发育过程中形成外胚层、中胚层和内胚层的核心阶段，也是个体发育蓝图建立的关键时期。发育基因能否在适当时间、适当谱系中被精准激活，直接关系到胚层分化和器官发生的正常进行。长期以来，发育基因在这一时期如何获得Pol II占据并进入转录激活准备状态，尚缺乏系统阐释。

该研究在小鼠原肠运动过程中发现，大约50%的二价启动子（bivalent promoter）具有Pol II招募并呈现出谱系特异性和时间有序性特征。这一过程并非一次性完成，而是经历了H3K27me3预先建立、H3K4me3逐步积累、最终实现Pol II加载的分步式重塑过程。遗传学干预表明，KMT2B通过促进H3K4me3沉积增强Pol II招募，而Polycomb复合体核心组分EED则通过维持H3K27me3抑制这一过程，提示激活性与抑制性组蛋白修饰之间的动态平衡是调控发育基因转录准备状态的重要基础。

该研究进一步鉴定出促进二价基因Pol II招募的关键转录因子SP1，其在启动子上的结合与H3K27me3水平下降、Pol II占据增强密切相关。敲除Sp1引起二价启动子区H3K27me3升高，关键发育基因表达下降，最终导致胚胎发育致死。

综上，这些发现不仅明晰了胚胎发育过程中表观遗传状态调控转录程序建立的内在机制，也为发育异常及相关疾病的机制研究提供了新的理论依据。

论文第一作者为重庆医科大学博士研究生申喜鹏、硕士研究生文禹婷、唐小涵、刘玉姣，通讯作者为向云龙教授、李磊研究员与刘坤艳副教授。

研究工作由重庆医科大学附属儿童医院儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心，基础医学院医学表观遗传学研究中心、附属第一医院生殖医学中心，以及中国科学院干细胞与生殖生物学全国重点实验室等单位合作完成。